Wissenschaftler Zeigen, Wie BRCA1-Krebs-Gen-Mutationen Schaden Brustkrebs-Zellen

Jul 9, 2019
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Wissenschaftler Zeigen, Wie BRCA1-Krebs-Gen-Mutationen Schaden Brustkrebs-Zellen

Die Arbeit mit menschlichen Brustkrebs-Zellen, Forscher an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center haben gezeigt, dass die Inaktivierung einer einzelnen Kopie des Brustkrebs-Gens BRCA1 Blätter Brust-Zellen anfällig für Krebs durch die Verringerung Ihrer Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Schäden, verursacht genetische Instabilität. Eine vererbte mutation in BRCA1 ist der führende Risikofaktor für erblichen Brustkrebs, woraufhin präventive Mastektomie oder eine engmaschige überwachung. Die neuen Erkenntnisse können die Beihilfen die Entwicklung von Medikamenten, um zu verhindern, dass der erbliche Brustkrebs und Werkzeuge zu identifizieren, die Frauen, die profitieren am meisten von der prophylaktischen Behandlungen.

Genau wie BRCA1 Inaktivierung erhöht Krebs-Risiko hat, blieb etwas von einem puzzle. BRCA1 ist als „tumor-suppressor -“ gen, und in der Regel den Verlust einer Kopie dieser Gene ist nicht genug, um Krebs zu verursachen. Das ist, weil die Menschen Erben zwei Kopien jedes Gens (eines von jedem Elternteil), und die zweite Kopie funktioniert gut genug, um zu gesunden Zellen, nur wie kann ein Auto sicher anhalten nach dem Verlust der vorderen Bremsen, da die Bremsen hinten sind noch intakt. Krebs offenbar entwickelt sich in solchen Fällen erst, nachdem die zweite Kopie inaktiviert in einer Zelle, vielleicht durch einige zufällige Mutationen bei der Zellteilung, wodurch der „zweiten Treffer“ verursacht unkontrolliertes Wachstum der Zellen, als ob die Zelle verloren Ihre „Bremsen.“

Maus-Modelle der BRCA-bedingten Krebserkrankungen haben gezeigt, dass die „hits“ – Genen wie TP53 auftreten, bevor der zweite „Treffer“, um die verbleibenden funktionellen Kopie des BRCA. „In der Theorie, dieser Prozess lange dauern würde, und BRCA-bedingten Brustkrebsfälle auftreten, in einem frühen Alter,“ nach Ben Ho Park, M. D., Ph. D., associate professor für Onkologie an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Für die Studie, in der berichtet Proceedings of the National Academy of Sciences. Okt. 25, Park und sein team an der Johns Hopkins nahm die Vorteile der neuen Technologie einführen, die eine einzelne Kopie einer typischen BRCA1-mutation in der normalen Brust-Zellen.

Der führende Hypothese ist, dass die original-Inaktivierung einer einzelnen Kopie von BRCA1 bewirkt, dass weitere DNA-Mutationen zu akkumulieren schneller als normal eine Bedingung genannt „genomische Instabilität.“ Das protein kodiert durch BRCA1 ist involviert in die Reparatur von großen DNA-Brüche, also würde es Sinn machen, dass seine Inaktivierung abschwächen könnte eine Zelle Widerstand zu DNA-Mutationen, sagt Park.

Aber die Folge der Verlust einer einzigen Kopie von BRCA1 war nicht einfach zu modellieren oder zu studieren, fügt er hinzu. Bisherige Anstrengungen zur Schaffung von Mäusen mit single-copy BRCA1-Mutationen hatten unsicheren Ergebnissen führen, weil die Mäuse nicht mit dem Muster der menschlichen Krebserkrankungen. Forscher haben auch gefunden es schwierig zu erstellen, menschliche Zell-Linien, in denen der einzige Fehler ist eine einzelne mutierte Kopie von BRCA1.

Um zu testen, auf die Idee, Park-team erste ausgewählte Zelllinien, die aus nicht-Krebszellen der menschlichen Brust epithelialen Zellen, in denen BRCA1 Brustkrebs stammen. Sie werden dann verwendet, eine erweiterte gen-targeting-Technik zum erstellen von neuen Zell-Linien, die haben eine typische Krebs-verbunden mit BRCA1-mutation in nur einer Kopie des Gens.

Park-team dann lief tests auf den beiden Zelltypen diejenigen, die eine BRCA1-mutation, und die ursprünglichen Zellen, die hatte zwei gesunde Kopien des BRCA1 und verglichen deren DNA-Reparatur-Aktivität. Sie konnten zeigen, dass Zellen mit BRCA1-Mutationen waren weniger effizient in der Durchführung, die Art der DNA-Reparatur bekannt, beinhalten das BRCA1-protein. Die BRCA1-mutierten Zellen waren wahrscheinlicher, zu sterben, wenn ausgesetzt, um eine DNA-schädigende Chemotherapie Drogen oder Strahlung. BRCA1-mutierten Zellen erlaubt, sich zu teilen für mehrere Wochen waren auch eher zu verlieren, andere Gene, einschließlich der Gene, die oft mutierte in der Brust-Tumoren. Tests auf nicht-Krebs Brust-Zellen von Frauen mit BRCA1-Mutationen zeigten sich ähnliche genetische Verluste.

„Was dieses zeigt, ist, dass da nur ein einziges funktionierendes Exemplar des BRCA1 wirklich bringt Veränderungen in einer Zelle, die erwartet werden, geben Anlass zu Krebs,“ Park erklärt.

Park plant weitere Experimente an Ihrer neuen cell-Modelle von BRCA1-Mutationen. „Wir hoffen, dass dieses neue system einführen, die anderen bekannten BRCA1-Mutationen, um eine bessere Vorstellung von der relativen Krebsrisiko jede einzelne mutation darstellt, denn momentan gibt es nur wenige gute Möglichkeiten, das zu tun“, sagt er. „In Zukunft hoffen wir, weiter zu definieren Risiko also, dass die Familie mit einer Art von BRCA1 mutation kann beraten, erhalten vorbeugende Behandlung oder Operation, und diese mit anderen BRCA1-Mutationen könnte verlassen sich auf die sorgfältige screening.“

Der neue cell-Modelle kann auch nützlich sein bei der Bestimmung der Anfälligkeit der verschiedenen BRCA1-Mutationen zu Drogen, fügt er hinzu. Anti-Krebs-Medikamente bekannt als PARP-Inhibitoren werden derzeit in klinischen Studien gegen Tumoren mit BRCA1-Mutationen.

Frauen, geboren mit einer mutierten Kopie von BRCA1 haben gezeigt, dass dies zu Lebzeiten Risiken von Brustkrebs zwischen 50 und 90 Prozent, ein breites Spektrum. Sie haben auch eine hohe, aber variable, die Risiken von Eierstock-und andere Krebsarten.

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