Strukturelle Analyse Öffnet Den Weg Zu Neuen Anti-Influenza-Medikamente

Sep 19, 2019
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Strukturelle Analyse Öffnet Den Weg Zu Neuen Anti-Influenza-Medikamente

Forscher des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Grenoble, Frankreich, haben festgestellt, die detaillierte 3-dimensionale Struktur Teil des Grippe-virus‘ – RNA-polymerase, ein Enzym, das entscheidend ist für die influenza-virus-Replikation. Diese wichtige Erkenntnis ist veröffentlicht in PLoS-Krankheitserregern. Die Forschung erfolgte auf der 2009-Pandemie-influenza-Stamm, aber es wird den Wissenschaftlern helfen, zu entwerfen, innovative Medikamente gegen die verschiedenen influenza-Stämme, und möglicherweise dazu führen, dass eine neue Klasse von anti-Grippe-Medikamente in den nächsten 5-10 Jahren.

Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf die endonuklease Teil der viralen RNA-polymerase. Die endonuklease ist verantwortlich für einen einzigartigen Mechanismus namens „cap-riß‘, die ermöglicht es dem virus, trick, its host cell in die Produktion viraler Proteine. In menschlichen Zellen die translation von messenger-RNA (mRNA) Stränge in Proteine erfordert eine spezielle Struktur, die so genannte „cap“, am Anfang jeder mRNA. Wenn das influenza-virus befällt eine Wirtszelle seiner endonuklease – „schnappt“, die Kappe von der zelleigenen mRNA. Ein weiterer Teil seiner RNA-polymerase setzt es dann als Ausgangspunkt für die Synthese der viralen mRNA. Mit der richtigen cap-Struktur am Anfang, virale mRNA kann dann entführen die protein-Maschinen der Zelle infiziert, um virale Proteine, die montieren in neue Viren, die Ausbreitung der Infektion.

Das team um Stephen Cusack, Leiter des EMBL in Grenoble analysiert Kristalle von endonuklease aus der 2009-Pandemie-influenza-Stamm mit hoher Intensität Röntgenstrahlen an der European Synchrotron Radiation Facility (ESRF). Die Forscher waren in der Lage, um zu bestimmen, die 3D-Atomare Struktur des Enzyms und zu visualisieren, wie verschiedene kleine Molekül-Inhibitoren binden und blockiert die active site. Wenn die aktive Seite des endonuklease-blockiert ist ein inhibitor des Enzyms binden kann seinen normalen Substrat, der host-Zelle mRNA und Replikation des Virus verhindert wird.

Die aktive Seite des endonuklease ist geformt wie eine Höhle mit zwei Metall-Ionen an der Unterseite. Cusack und Kollegen festgestellt, dass alle Inhibitoren untersuchten Sie binden, und die zwei Metall-Ionen, sondern, je nach Ihren Formen, verschiedenen Inhibitoren binden unterschiedlich an die Aminosäuren der Höhle der Wände.

„Basierend auf dieser detaillierten strukturellen Informationen können wir nun das design der neuen synthetischen Chemikalien, die binden sich noch stärker auf die endonuklease-active-site und damit potentiell mehr potente Inhibitoren der influenza-virus-Replikation“, erklärt Stephen Cusack. „Wir können sogar versuchen, zu bauen in anti-drug-Resistenz, indem Sie sicher, dass die Inhibitoren nur Kontakt mit diesen Aminosäuren, dass das virus nicht mutieren, da Sie wichtig für die normale Aktivität der polymerase.“

Da die cap-riß-Mechanismus ist üblich, alle influenza-Stämme, neue potente endonuklease-Inhibitoren wirksam gegen die saisonale Grippe, neue pandemische Stämme oder hoch pathogenen H5N1-Vogelgrippe. EMBL-Wissenschaftler arbeiten mit EMBL-spin-off-Unternehmen Savira pharmaceuticals, in Partnerschaft mit Roche, weiter zu entwickeln influenza-Hemmer. Aussichtsreiche Kandidaten werden getestet, zuerst für die Wirksamkeit in der Zellkultur, schließlich der Umzug in klinischen Studien am Menschen.

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