Identifizierung Von Biomarkern In Bezug Auf Die Drug Response In Feuerfesten Urothelial Krebs

Apr 17, 2020
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Identifizierung Von Biomarkern In Bezug Auf Die Drug Response In Feuerfesten Urothelial Krebs

Die Anti-angiogenetischen Medikament pazopanib hat sich gezeigt, klinisch bedeutsame Aktivität bei Patienten mit refraktärer urothelial Krebs, so die Ergebnisse präsentiert auf der AACR Annual Meeting 2012, statt hier 31. März – 4. April. Die Ergebnisse zeigten auch, dass eine Zunahme der interleukin-8 Ebenen frühzeitig nach der Behandlung mit pazopanib Vorhersagen kann mangelnde ansprechen des Tumors auf die Therapie.

„Historisch gesehen, ist die Prognose von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem urothelial Krebs ist sehr düster“, sagte Andrea Necchi, M. D., Mitglied der Fakultät in der Abteilung für Medizin an der Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori in Mailand, Italien. „Patienten, die nicht geheilt werden, nachdem mehrere Chemotherapien haben eine schlechte überlebensrate Schätzung, und die palliative Pflege ist ein angemessener trade-off.“

Daten aus der phase-II-proof-of-concept-Studie identifiziert pazopanib als erste zielgerichtete Substanz zu haben klinisch bedeutsame Aktivität bei Patienten mit refraktärer urothelial Krebs, nach Necchi.

„Unsere Daten zeigen, dass pazopanib scheint eine legitime Droge in dieser Krankheit,“ sagte Necchi. „Bemerkenswert ist, dass unsere biomarker-Analyse deutlich darauf hingewiesen, die Rolle der Anstieg des zirkulierenden interleukin-8 als einem frühen und potenziell Praxis-Wechsel-Anzeige von tumor-Resistenz und schlechte überleben.“

Die Forscher zugewiesen 41 Patienten mit schubförmigen oder progredienten urothelial Krebs zwischen 2010 und 2011 zu 800 mg einmal täglich pazopanib. Alle Patienten hatten mindestens eine Vorherige Chemotherapie für die metastasierte Erkrankung.

Bei der Nachuntersuchung sieben Patienten hatten eine partielle Remission auf die Therapie und 24 Patienten hatten eine stabile Erkrankung, – eine Allgemeine klinische nutzen von 76 Prozent. Die Mediane progressionsfreie überlebenszeit lag bei 2,6 Monaten und das Mediane Gesamtüberleben war 4,7 Monate. Jedoch, 10 Prozent der Patienten eine langfristige Heilung nach einem medianen follow-up von 19 Monaten.

Die Forscher untersuchten Blutproben für die prädiktive Biomarker bei baseline und alle vier Wochen. Sie fanden, dass eine frühe Anstieg der interleukin-8 (z.B. nach vier Wochen von pazopanib) wurden im Zusammenhang mit tumor-progression und kürzerer überlebenszeit.

„Diese Studie gab klare proof-of-concept, die verlangen, dass die Bestätigung an einer größeren Zahl von Patienten,“ Necchi sagte. „Aber die vorläufigen Ergebnisse, vor allem hinsichtlich der Rolle von interleukin-8 Ebenen, die das Potenzial haben, zu ändern, zumindest das Konzept der neuen Prozess-design mit Anti-angiogenetische Wirkstoffe, die in dieser Krankheit.“

Hinweise

Einführung: Entmutigenden Ergebnisse wurden erzielt mit standard-und neuen Substanzen in feuerfesten urothelial Krebs (UC). Vielversprechende Zwischenergebnisse mit PZP, a multitargeted Droge mit eindeutigen anti-angiogenen Aktivität, wurden kürzlich berichtet (ESMO 2010, ASCO 2011). Die endgültigen Ergebnisse bestätigt durch biomarker-Analyse vorgestellt.

Material und Methoden: in Frage kommende Punkte-rezidivierenden oder progredienten nach mindestens 1 Chemotherapie für metastasierte Erkrankung unterzog PZP 800 mg einmal täglich bis zur krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Ganzkörper-Kontrast-verstärkten CT-scan mit densitometrischen Analyse von Ziel-Läsionen und PET-scan waren geplant, an der Grundlinie und q4weeks danach. Unabhängige überprüfung aller CT-scans vorgenommen wurde. ≥5 RECIST komplett + teilweises ansprechen (CR+PR) erforderlich waren, was insgesamt zu deklarieren Drogen-Aktivität nach Simon ist das Optimale 2-Stufen-design. 50 mL der EDTA-Blutproben wurden an der Grundlinie und q4wks (gleichzeitig mit CT-PET-scans) in allen Punkte zu analysieren, Arzneimittel-induzierte Veränderungen in der Höhe des plasma-VEGF, sVEGFR-1,-2 und -3, c-Kit -, IL-6, 8 und 12 von multiplex-ELISA-Platten.

Ergebnisse: 41 pts eingeschrieben waren, von 02/2010 bis 07/2011. Das Mediane Alter war 67 Jahre (40-84). 15 pts (37%) hatten UC des oberen Harntraktes. 20/41-Punkte behandelt wurden, in 3. Linie oder darüber hinaus. 19 Punkte (46%) waren CDDP-Feuerfeste und 22 (54%) hatten hepatischen Metastasen. 27 (66%) hatten ECOG-PS 1-2. 7 Punkte (17%) hatten eine bestätigte RECIST-definierten PR, 24 hatten eine stabile Erkrankung (76% klinischen nutzen). 20 Punkte (49%) hatte eine deutliche nekrotische Entwicklung von multiplen Metastasen und/oder einer verminderten SUV mit HAUSTIER im Einklang mit PR. Die Mediane progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberleben (OS) waren 2 (1-14) und 4 mos (2-19), jeweils aber 7 Punkte (17%) hatte langfristige Heilung für >10mos (4/7 jenseits der 2. Zeile). 4 Fälle von Hohlraumbildung-fistulization großer tumor Massen wurden beobachtet. G3 Hypertonie aufgetreten ist in 2 pts, G1-2 Kraftlosigkeit in 11, Durchfall bei 5, Anämie und hand-Fuß-Syndrom im 3-Punkte jeder. Keine Abbrüche/Dosisreduktion erforderlich waren.

Deutliche Steigerung von T0 (baseline) T1 (+4wks) – Ebene beobachtet wurde für VEGF (p
Schlussfolgerungen: Dies ist der 1. Versuch, immer zu treffen, der primäre Endpunkt mit einem zielgerichteten Medikament, das in UC. Eine Rolle für antiangiogenesis in UC gesetzt wurde, in einer population von stark vorbehandelten Pkt. Die Erhöhung Ebenen von IL8 wurden im Zusammenhang mit PD und schlechteres Ergebnis. Zukünftige Untersuchungen sollten darauf abzielen, targeting IL8 zur Verbesserung der Ergebnisse zur Wirksamkeit durch Verlängerung Antworten.

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